NMT抗新冠個(gè)性化用藥工作站

“科研界的喬布斯”許越推薦

抗新冠個(gè)性化用藥NMT科研平臺(tái)

個(gè)性化醫(yī)療認(rèn)為某種疾病有其共性，也有其區(qū)別，這種區(qū)別不是病人個(gè)體的區(qū)別，而是疾病亞型的區(qū)別，這種區(qū)別造成現(xiàn)有治療手段對(duì)某些病人有效、對(duì)有些病人無效。個(gè)性化醫(yī)療要解決的就是為什么治療對(duì)有些病人無效的難題，同時(shí)在無法做到治療某種病的所有病人的情況下，為其中一部分人提供治療手段。

中日友好醫(yī)院康復(fù)科主任謝欲曉在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上說，新冠肺炎病人的呼吸康復(fù)治療，要求首先要通過規(guī)范的肺功能或者全身功能的康復(fù)評(píng)估以后才能開展，所以很強(qiáng)調(diào)個(gè)性化的方案。它的主要內(nèi)容包括心肺功能訓(xùn)練、有氧功能訓(xùn)練、力量訓(xùn)練等。

新冠肺炎個(gè)性化用藥面臨的挑戰(zhàn)

• 機(jī)體內(nèi)微環(huán)境深刻影響著用藥效果，而離體培養(yǎng)的細(xì)胞是在特殊環(huán)境下進(jìn)行增殖，極有可能出現(xiàn)與原位組織細(xì)胞不同的表現(xiàn)型，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)效果與真實(shí)用藥效果差異大。
• 個(gè)體化用藥量化標(biāo)準(zhǔn)缺失，缺乏有效的檢測(cè)設(shè)備。

NMT應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)

• 活體組織原位研究

NMT可實(shí)現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實(shí)情況。

• 量化研究

利用分子、離子流速譜，為個(gè)體化用藥提供量化、標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)支撐。

關(guān)鍵詞

新冠病毒肺炎

藥效

個(gè)性化用藥

個(gè)性化治療

活體組織水平

分子離子流速譜

核心技術(shù)

非損傷微測(cè)技術(shù)

應(yīng)用舉例

利用分/離子譜實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥（專利）

案例1：藥物維持K⁺、Ca²⁺平衡降低β淀粉樣肽對(duì)神經(jīng)元的損傷

Ca²⁺的失衡會(huì)引起諸如糖尿病、風(fēng)濕病、呼吸道疾病、神經(jīng)疾病等等，其與腫瘤的形成也有密不可分的關(guān)系。研究者在研究β^-淀粉樣蛋白（Aβ）在阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)理中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，1μMAβ處理初級(jí)皮層神經(jīng)元后，在谷氨酸的誘導(dǎo)下K⁺外排速率明顯大于未經(jīng)β^-淀粉樣蛋白處理的對(duì)照組，Ca²⁺也出現(xiàn)了同樣的外排速率增大趨勢(shì)。研究表明神經(jīng)元失去維持Ca²⁺和K⁺平衡的能力可能是細(xì)胞對(duì)Aβ早期反應(yīng)的指示。同樣有研究者在研究阿爾茨海默癥的金屬螯合療法時(shí)，發(fā)現(xiàn)Zn7MT-2A可阻止Cu(II)Aβ誘導(dǎo)的氧化脅迫對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生的不利影響，非損傷微測(cè)技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，Cu(II)Aβ引起神經(jīng)元K⁺外流，Ca²⁺內(nèi)流，而加入Zn7MT-2A會(huì)阻止Cu(II)Aβ引起的流的改變，Zn7MT-2A維持了神經(jīng)元的K⁺、Ca²⁺平衡，降低了Cu(II)Aβ對(duì)神經(jīng)元的損傷作用。

案例2：恩他卡朋促進(jìn)cAMP依賴的Cl^-分泌導(dǎo)致胃腸不適

恩他卡朋（Entacapone）是一種廣泛用于帕金森疾?。≒D）治療的藥物，然而其有胃腸副作用，臨床上約10%的服用者會(huì)出現(xiàn)腹瀉。研究者使用非損傷微測(cè)技術(shù)測(cè)定了Cl^-流，發(fā)現(xiàn)恩他卡朋增加了大鼠末梢結(jié)腸粘膜的短路電流（ISC）和Cl^-分泌，基底外側(cè)施用布美他尼（NLCC共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑）等顯著抑制了Cl^-外流。恩他卡朋刺激大鼠結(jié)腸cAMP依賴的Cl^-的分泌，這個(gè)過程由內(nèi)源的PG和粘膜下層腸神經(jīng)系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，研究比較完善地解釋了恩他卡朋產(chǎn)生胃腸道不適應(yīng)癥的關(guān)鍵原因，即Cl^-大量分泌。

案例3：微環(huán)境pH(H⁺流)與腫瘤耐藥的相關(guān)性

腫瘤外環(huán)境的低pH將有效地阻斷藥物進(jìn)入細(xì)胞或中和藥物，以及將藥物隔絕在酸性的細(xì)胞囊泡中以阻止到達(dá)它們細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)，從而降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。利用NMT發(fā)現(xiàn)，阿霉素（抗腫瘤抗生素）處理后，敏感株和耐藥株乳腺癌細(xì)胞H⁺均外排，耐藥株的H⁺外流速率為敏感株5倍，此結(jié)果與胞外pH一致。

案例4：利用Ca²⁺、H⁺流評(píng)價(jià)順鉑對(duì)斑馬魚胚胎的影響

造成病患腎臟細(xì)胞和聽神經(jīng)上的毛細(xì)胞受損。利用NMT檢測(cè)毛細(xì)胞的Ca²⁺流以及離子細(xì)胞的H⁺流變化來評(píng)估毛細(xì)胞和離子細(xì)胞的功能是否受損。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1μM的劑量下，毛細(xì)胞的功能以及細(xì)胞數(shù)目即明顯下降。在50μM的劑量下則觀察到離子細(xì)胞H⁺的流出和體內(nèi)Na⁺、Ca²⁺的含量明顯減少。

參考文獻(xiàn)

[1] 宋瑾，等. 用非損傷微測(cè)技術(shù)研究腫瘤細(xì)胞的耐藥性與其胞外H⁺流變化的相關(guān)性. 生物物理學(xué)報(bào)，2008，24（3）：191-197.

[2] Hung GY, et al. Cisplatin exposure impairs ionocytes and hair cells in the skin of zebrafish embryos. Aquat Toxicol. 2019, 209:168-177.

[3] Lana Shabala et al.Prolonged Aβ treatment leads to impairment in the ability of primary cortical neurons to maintain K⁺ and Ca²⁺ homeostasis.Molecular Neurodegeneration, 2010,5:30.

[4] Li LS, et al. Entacapone promotes cAMP-dependent colonic Cl^- secretion in rats. Neurogastroenterology and Motility, 2011, 23: 657 - e277.

“科研界的喬布斯”許越推薦

抗新冠個(gè)性化用藥NMT研發(fā)平臺(tái)

個(gè)性化醫(yī)療認(rèn)為某種疾病有其共性，也有其區(qū)別，這種區(qū)別不是病人個(gè)體的區(qū)別，而是疾病亞型的區(qū)別，這種區(qū)別造成現(xiàn)有治療手段對(duì)某些病人有效、對(duì)有些病人無效。個(gè)性化醫(yī)療要解決的就是為什么治療對(duì)有些病人無效的難題，同時(shí)在無法做到治療某種病的所有病人的情況下，為其中一部分人提供治療手段。

中日友好醫(yī)院康復(fù)科主任謝欲曉在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上說，新冠肺炎病人的呼吸康復(fù)治療，要求首先要通過規(guī)范的肺功能或者全身功能的康復(fù)評(píng)估以后才能開展，所以很強(qiáng)調(diào)個(gè)性化的方案。它的主要內(nèi)容包括心肺功能訓(xùn)練、有氧功能訓(xùn)練、力量訓(xùn)練等。

新冠肺炎個(gè)性化用藥面臨的挑戰(zhàn)

• 機(jī)體內(nèi)微環(huán)境深刻影響著用藥效果，而離體培養(yǎng)的細(xì)胞是在特殊環(huán)境下進(jìn)行增殖，極有可能出現(xiàn)與原位組織細(xì)胞不同的表現(xiàn)型，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)效果與真實(shí)用藥效果差異大。
• 個(gè)體化用藥量化標(biāo)準(zhǔn)缺失，缺乏有效的檢測(cè)設(shè)備。

NMT應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)

• 活體組織原位研究

NMT可實(shí)現(xiàn)活體組織層面研究，結(jié)果更貼近體內(nèi)的真實(shí)情況。

• 量化研究

利用分子、離子流速譜，為個(gè)體化用藥提供量化、標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)支撐。

關(guān)鍵詞

新冠病毒肺炎

藥效

個(gè)性化用藥

個(gè)性化治療

活體組織水平

分子離子流速譜

核心技術(shù)

非損傷微測(cè)技術(shù)

應(yīng)用舉例

利用分/離子譜實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥（專利）

案例1：藥物維持K⁺、Ca²⁺平衡降低β淀粉樣肽對(duì)神經(jīng)元的損傷

Ca²⁺的失衡會(huì)引起諸如糖尿病、風(fēng)濕病、呼吸道疾病、神經(jīng)疾病等等，其與腫瘤的形成也有密不可分的關(guān)系。研究者在研究β^-淀粉樣蛋白（Aβ）在阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)理中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，1μMAβ處理初級(jí)皮層神經(jīng)元后，在谷氨酸的誘導(dǎo)下K⁺外排速率明顯大于未經(jīng)β^-淀粉樣蛋白處理的對(duì)照組，Ca²⁺也出現(xiàn)了同樣的外排速率增大趨勢(shì)。研究表明神經(jīng)元失去維持Ca²⁺和K⁺平衡的能力可能是細(xì)胞對(duì)Aβ早期反應(yīng)的指示。同樣有研究者在研究阿爾茨海默癥的金屬螯合療法時(shí)，發(fā)現(xiàn)Zn7MT-2A可阻止Cu(II)Aβ誘導(dǎo)的氧化脅迫對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生的不利影響，非損傷微測(cè)技術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示，Cu(II)Aβ引起神經(jīng)元K⁺外流，Ca²⁺內(nèi)流，而加入Zn7MT-2A會(huì)阻止Cu(II)Aβ引起的流的改變，Zn7MT-2A維持了神經(jīng)元的K⁺、Ca²⁺平衡，降低了Cu(II)Aβ對(duì)神經(jīng)元的損傷作用。

案例2：恩他卡朋促進(jìn)cAMP依賴的Cl^-分泌導(dǎo)致胃腸不適

恩他卡朋（Entacapone）是一種廣泛用于帕金森疾病（PD）治療的藥物，然而其有胃腸副作用，臨床上約10%的服用者會(huì)出現(xiàn)腹瀉。研究者使用非損傷微測(cè)技術(shù)測(cè)定了Cl^-流，發(fā)現(xiàn)恩他卡朋增加了大鼠末梢結(jié)腸粘膜的短路電流（ISC）和Cl^-分泌，基底外側(cè)施用布美他尼（NLCC共轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑）等顯著抑制了Cl^-外流。恩他卡朋刺激大鼠結(jié)腸cAMP依賴的Cl^-的分泌，這個(gè)過程由內(nèi)源的PG和粘膜下層腸神經(jīng)系統(tǒng)所調(diào)節(jié)，研究比較完善地解釋了恩他卡朋產(chǎn)生胃腸道不適應(yīng)癥的關(guān)鍵原因，即Cl^-大量分泌。

案例3：微環(huán)境pH(H⁺流)與腫瘤耐藥的相關(guān)性

腫瘤外環(huán)境的低pH將有效地阻斷藥物進(jìn)入細(xì)胞或中和藥物，以及將藥物隔絕在酸性的細(xì)胞囊泡中以阻止到達(dá)它們細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)，從而降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。利用NMT發(fā)現(xiàn)，阿霉素（抗腫瘤抗生素）處理后，敏感株和耐藥株乳腺癌細(xì)胞H⁺均外排，耐藥株的H⁺外流速率為敏感株5倍，此結(jié)果與胞外pH一致。

案例4：利用Ca²⁺、H⁺流評(píng)價(jià)順鉑對(duì)斑馬魚胚胎的影響

造成病患腎臟細(xì)胞和聽神經(jīng)上的毛細(xì)胞受損。利用NMT檢測(cè)毛細(xì)胞的Ca²⁺流以及離子細(xì)胞的H⁺流變化來評(píng)估毛細(xì)胞和離子細(xì)胞的功能是否受損。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1μM的劑量下，毛細(xì)胞的功能以及細(xì)胞數(shù)目即明顯下降。在50μM的劑量下則觀察到離子細(xì)胞H⁺的流出和體內(nèi)Na⁺、Ca²⁺的含量明顯減少。

案例5：壓力依賴的腦動(dòng)脈Cl^-外排

室溫環(huán)境下，利用NMT可檢測(cè)到大鼠腦動(dòng)脈細(xì)微的Cl^-外排。溫度升高時(shí)，動(dòng)脈出現(xiàn)壓力依賴性的肌源性緊張，隨著壓力的增加，腦動(dòng)脈的Cl^-外排速率越大。同時(shí)，Cl^-外排有助于肌源性收縮相關(guān)的去極化。

案例6：低溫下的活體植物Ca²⁺信號(hào)變化特征

2015年，中國(guó)學(xué)者利用NMT在Cell上發(fā)表的低溫脅迫成果，展示了在實(shí)時(shí)低溫脅迫下，植物組織細(xì)胞與環(huán)境間Ca²⁺的動(dòng)態(tài)傳遞過程。不同的水稻材料，低溫處理后Ca²⁺的吸收速率、持續(xù)時(shí)間各有特征。

參考文獻(xiàn)

[1] 宋瑾，等. 用非損傷微測(cè)技術(shù)研究腫瘤細(xì)胞的耐藥性與其胞外H⁺流變化的相關(guān)性. 生物物理學(xué)報(bào)，2008，24（3）：191-197.

[2] Hung GY, et al. Cisplatin exposure impairs ionocytes and hair cells in the skin of zebrafish embryos. Aquat Toxicol. 2019, 209:168-177.

[3] Lana Shabala et al.Prolonged Aβ treatment leads to impairment in the ability of primary cortical neurons to maintain K⁺ and Ca²⁺ homeostasis.Molecular Neurodegeneration, 2010,5:30.

[4] Li LS, et al. Entacapone promotes cAMP-dependent colonic Cl^- secretion in rats. Neurogastroenterology and Motility, 2011, 23: 657 - e277.

[5] Ma Y, et al. COLD1 Confers Chilling Tolerance in Rice. Cell. 2015, 160(6):1209-21.

[6] Joanne M. Doughty et al.Measurement of chloride flux associated with the myogenic response in rat cerebral arteries. Journal of Physiology. 2001, 534(3):753-61.